نشرت مجلة “ذا أتلانتيك” العلمية، تقريرا بشأن الوصول إلى أول جينوم بشري كامل، قائلة إنه في هذا العام نشرت مجموعة منفصلة من العلماء نسخة أولية على الإنترنت، تصف ما يمكن اعتباره أول جينوم بشري كامل حقًا – قراءة لجميع الحروف البالغ عددها 3.055 مليار عبر 23 كروموسومًا بشريًا.
وأضافت المجلة: “عندما تم اعتبار الجينوم البشري “مكتملاً” لأول مرة في عام 2000 ، قوبلت الأخبار بضجة دولية كبيرة”
وتابعت: “لكن في الواقع ، لم يكن الجينوم البشري كاملاً. لم تصل أي من المجموعتين إلى القمة الحقيقية. كما اعترفت التغطية المعاصرة، كان هذا الإصدار أكثر من مسودة تقريبية مليئة بالامتدادات الطويلة حيث كان تسلسل الحمض النووي لا يزال غامضًا أو مفقودًا. سرعان ما قامت الشركة الخاصة بالتركيز على مشروع الجينوم البشري وأنهت مشروعها ، على الرغم من أن العلماء مع الاتحاد العام واصلوا العمل. في عام 2003 ، مع القليل من التقدم، ولكن لا يزال هناك الكثير من العناوين الرئيسية”
، لم يكن الجينوم البشري مكتملاً بعد. حتى المسودة المنقحة كانت تفتقد حوالي 8% من الجينوم. كانت هذه أصعب المناطق في التسلسل ، ومليئة بالحروف المتكررة التي كان من المستحيل قراءتها باستخدام التكنولوجيا في ذلك الوقت.
وأضاف التقرير: “اجتمعت المجموعة ، بقيادة باحثين صغار نسبيًا، لإنهاء المهمة التي تم التخلي عنها قبل 20 عامًا، ولإكمال الجينوم البشري ، كان على هؤلاء العلماء معرفة كيفية رسم خريطة لمناطق التكرار الأكثر غموضًا وإهمالًا ، والتي قد تحصل أخيرًا على استحقاقها العلمي”.
ووفقا للتقرير، يقول ستيفن هنيكوف، عالم الأحياء الجزيئية في مركز فريد هتشنسون لأبحاث السرطان ، والذي لم يشارك في المشروع: “إنني أعتبر هذا معلمًا بارزًا”. يدرس Henikoff واحدة من تلك المناطق الغامضة التي يصعب تسلسلها حيث تخلت مشاريع الجينوم البشري السابقة: centromeres ، وهي الوسطيات المضغوطة قليلاً لكل كروموسوم. الكروموسومات ، التي يمتلك الإنسان منها 23 زوجًا ، يتكون كل منها من امتداد طويل ومستمر من الحمض النووي يمكن تكثيفه في شكل قضيب ؛ الحمض النووي في المركز كثيف بشكل خاص.
وتابع: “في خمسة كروموسومات بشرية ، لا يكون السنترومير في المنتصف ولكنه قريب جدًا من أحد طرفيه ، ويقسم الكروموسوم إلى ذراع واحد طويل وواحد قصير جدًا. هذه الأذرع القصيرة مليئة أيضًا بالتكرار الذي لم يتم تسلسله بالكامل حتى الآن. شكلت السنتروميرات والأذرع القصيرة وأنواع أخرى من مناطق التكرار معظم الـ 238 مليون حرف التي أضافها الكونسورتيوم أو صححه في نهاية المطاف في الجينوم البشري”
لا تحتوي المقاطع الثرية المتكررة من الجينوم البشري عادةً على جينات ، وهذا أحد أسباب إهمالها لفترة طويلة. ركز علماء الوراثة بشكل كبير على الجينات لأن وظيفتها واضحة وبسيطة: الجين يشفر البروتين. (إحدى المفاجآت الكبيرة في المسودات السابقة للجينوم البشري هي قلة الحمض النووي لدينا في الواقع يشفر البروتينات – 1 في المائة فقط . أصبح دور الـ 99 في المائة المتبقية أكثر وضوحًا.) في الواقع ، كانت هناك تلميحات إلى أن هذه المناطق ذات الثراء المتكرر تلعب أيضًا أدوارًا مهمة في كيفية التعبير عن الجينات وتمريرها ، وقد تم ربط الحالات الشاذة فيها بالسرطان والشيخوخة . وجد الكونسورتيوم 79 جينة جديدة مخبأة بين التكرارات أيضًا. مع وجود خريطة لهذه المناطق المتكررة في متناول اليد أخيرًا ، يمكن للعلماء فحص وظائفها بعناية أكبر.
بينما يقول عالم الوراثة الحاسوبية في المعاهد الوطنية للصحة آدم فيليب، الذي شارك في قيادة اتحاد التيلومير إلى التيلومير (T2T) الذي أكمل الجينوم، إن الجهد المبذول لإنهاء الجينوم كان “أساسًا بالكامل”. (التيلوميرات هي المناطق الموجودة في نهايات الكروموسومات ، لذا فإن التيلومير إلى التيلومير يعني “نهاية إلى نهاية”.) قرر فيليبي وكارين ميغا ، عالِم الوراثة في جامعة كاليفورنيا بسانتا كروز ، إنشاء اتحاد في عام 2018 ، بعد مكالمة عندما أدركا ذلك كلاهما لديه طموحات في إنهاء الجينوم البشري.
يقول ميغا، الذي جاء إلى المشروع كعالم أحياء يحاول فهم ما يفعله هؤلاء التكرارات: “أنا أحب التكرارات”. Phillippy ، عالم الكمبيوتر عن طريق التدريب ، جلب القطع التقنية. تقسم تقنيات التسلسل التقليدية الحمض النووي إلى قطع صغيرة ، ويتعين على خوارزميات الكمبيوتر إعادة تجميعها مثل قطع الألغاز. المشكلة هي أن القطع من مناطق التكرار تبدو جميعها متشابهة تقريبًا. الآن هناك تقنيتان جديدتان للتسلسل “طويلا القراءة” – تسمى PacBio HiFi و Oxford Nanopore – تسمحان للعلماء بقراءة الامتدادات الأطول من الجينوم. لا تزال أجهزة التسلسل هذه غير قادرة على التعامل مع القطع الكبيرة بما يكفي لعبور مركز كامل أو ذراع قصير ، ولكن على الأقل تحتوي الخوارزميات على قطع ألغاز أكبر لتجميعها.
وأكمل: “دور متواليات السنترومير ، مثل العديد من مناطق التكرار الأخرى ، لم يتم فهمه بالكامل بعد ، لكنها تُعرف في معظمها بأنها مفتاح انقسام الخلية. عندما تنقسم الخلية إلى قسمين ، يلتصق مغزل البروتين بالسنتروميرات ، وينتزع الصبغيات عن بعضها للتأكد من أن كل خلية تحصل على العدد الصحيح. عندما يحدث هذا خطأ في البويضات أو الحيوانات المنوية ، يمكن أن يولد الأطفال بتشوهات صبغية مثل متلازمة داون أو متلازمة تيرنر. عندما يحدث خطأ في أجزاء أخرى من الجسم ، يمكن أن ننتهي بخلايا الدم ، على سبيل المثال ، التي تحتوي على عدد كبير جدًا أو قليل جدًا من الكروموسومات. هذه سمة مميزة للشيخوخة: ليس من غير المعتاد أن يفقد الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا كروموسومات Y في خلايا الدم لديهم. في واحدة من ورقتين مصاحبتينتم تحميله جنبًا إلى جنب مع الجينوم الكامل ، أظهر كونسورتيوم T2T أنه يمكن أيضًا استخدام تقنية القراءة الطويلة لـ Oxford Nanopore لتعيين مكان ارتباط مغزل البروتين بالضبط بالسنترومير. قد يؤدي فحص التسلسلات في تلك المناطق إلى تقديم أدلة جديدة للتشوهات الكروموسومية.
الأذرع القصيرة الغنية المتكررة للكروموسومات غامضة بالمثل. إنها بالتأكيد تلعب دورًا ما في الآلية الخلوية التي تترجم الجينات إلى بروتينات ، ومعرفة تسلسلها يمكن أن يلقي مزيدًا من الضوء على هذه الوظيفة. يشبه بريان ماكستاي ، عالم الأحياء بجامعة أيرلندا الوطنية في غالواي ، الجينوم الكامل “بقائمة أجزاء” للكروموسومات تسمح للعلماء بمحاولة إخراج اللبنات الأساسية واحدة تلو الأخرى. يقول ماك ستاي: “بمعرفة ماهية قائمة الأجزاء هذه ، يمكننا أن نقول ،” هذا هو بالضبط ما يبدو عليه كروموسومنا “. “” دعونا نحذف هذا ونرى ما هو التأثير على وظيفة ذلك الكروموسوم. ”
بقدر ما هو مثير للإعجاب مثل الإنجاز الفني المتمثل في تحديد تسلسل جينوم بشري كامل ، فقد أخبرني العلماء أن جينوم واحد هو لقطة واحدة فقط. ستكون رؤية كيف تتغير هذه المناطق المتكررة بمرور الوقت من شخص لآخر ، ومن الأنواع إلى الأنواع ، أكثر إثارة للاهتمام. “ماذا يحدث في السرطان؟ ماذا يحدث في التنمية؟ ماذا يحدث إذا قارنت النسل بالوالدين؟ ” يقول Henikoff. أثبت الاتحاد أن هذه المناطق المتكررة قابلة للتسلسل باستخدام تقنيات القراءة الطويلة الجديدة. الآن يمكن تطبيقها على المزيد من الجينوم ، مما يسمح للعلماء بمقارنة إحداها مع الأخرى.
وتقول ميغا إن الحلم النهائي هو جعل كل جينوم يحاول العلماء تسلسله كاملاً من طرف إلى آخر ، من تيلومير إلى تيلومير. لكن أولاً ، تضع المجموعة هدفًا أكثر إلحاحًا في الاعتبار. إذا أردت لوم الجينوم الجديد على أنه ليس “كاملًا” ، فيمكنك الإشارة إلى حقيقة أنه يتكون فقط من مجموعة واحدة من 23 كروموسومًا ، بينما تحتوي الخلايا البشرية الطبيعية على 23 زوجًا. لتبسيط المهمة ، استخدمت المجموعة خلايا من نوع معين من الورم يتطور من بويضة مخصبة غير طبيعية وينتهي بها المطاف بـ 23 كروموسومًا واحدًا فقط. سيتعين على الفريق استخدام خلايا مختلفة ، بها 23 زوجًا من الكروموسومات ، لإكمال ما يُعرف باسم جينوم “ثنائي الصبغيات”
تقول عالمة الوراثة بجامعة كوبنهاغن في الدنمارك شيلبا جارج ، : “سيكون المعلم الرئيسي التالي هو جينومات ثنائية الصبغيات الروتينية”. استخدم Garg PacBio HiF i لتجميع الجينومات البشرية بسرعة – باستثناء بعض المناطق الصعبة مثل السنتروميرات – بمعدل قليل يوميًا. يمكن أن تساعد هذه السرعة في الإعدادات السريرية أيضًا ، من خلال تسهيل تشخيص الأطباء للمرضى بانتظام باستخدام تسلسل الجينوم. (وبالمقارنة ، كما تقول ، فإن تجميع الجينوم من تقنية التسلسل القديمة يستغرق ما يصل إلى ثلاثة أسابيع). إن تسلسل الجينوم الكامل حقًا ، وتكرار المناطق وكل شيء ، أصبح أسهل وأسرع. قريباً ، جينوم بشري كامل آخر لن يكون خبراً على الإطلاق.
